既生瑜何生亮！

早在1995年，Ribozyme Pharmaceuticals就提出了“治疗性RNA编辑”的概念，发现反义寡核苷酸能够募集ADAR酶到互补RNA链上进行碱基编辑。相关结果发表在PNAS上，可惜这篇文章仅引用过一次，就被淹没在知识的海洋中了。

2012-2013年，Stafforst博士和Rosenthal博士先后在Angewandte Chemie International Edition、PNAS、Neuron发表论文，各自独立开发出A-to-I编辑系统。这些系统依靠ADAR酶将RNA编码中的腺苷（A）转变为肌苷（I）。

但生不逢时，当他们的突破研究发布时，CRISPR-Cas9技术正发展强劲，几乎吸引了基因编辑的所有注意力，RNA编辑没有引起足够的重视。毕竟都能改基因（DNA）了，谁还改RNA呀？

也许打败魔法的只能是魔法吧。

2017年，CRISPR-Cas基因编辑先驱之一：张锋博士，在Science发表了题为“RNA editing with CRISPR-Cas13”的研究文章。随后并与David Liu等人联合创建Beam Therapeutics，人们开始重点关注RNA编辑领域。

2024年，RNA编辑技术大放异彩。

Nature在线发表“Move over, CRISPR: RNA-editing therapies pick up steam”的文章（CRISPR让个道，RNA编辑治疗来了！），认为RNA编辑具有可逆性和灵活性，是更安全、更精准的基因治疗技术。

而RNA编辑的“先行者”WAVE的一个漂亮翻身仗，积极的临床数据点燃了Biotech资本市场，也亮瞎了CRISPR编辑。

ADAR酶：RNA编辑的强大“武器”

在动物体内常见的RNA编辑来自腺苷脱氢酶（ADAR）的催化。

ADAR是天然存在的RNA编辑酶，作用机制是ADAR与RNA结合后，腺苷A脱氨基，转变为腺苷I。腺苷I与鸟苷G结构相似，在细胞翻译过程中会被读取为G，从而实现A-I-G的转换。

已发现哺乳动物包含3种ADAR酶：ADAR1、ADAR2、ADAR3。ADAR1在多种组织中表达，ADAR2主要在脑中表达，ADAR3则只在脑中表达，但ADAR3没有催化活性。

ADAR1是重点，有两种亚型：

ADAR1（p110）：组成型表达，主要位于细胞核内。

ADAR1（p150）：具有干扰素诱导性，可以在细胞核和细胞质间穿梭。p150 N端延伸，含有核输出信号结构域（NES），且具有Za结构域，可以结合Z-RNA。

哺乳动物ADAR酶的活性和结构 （源自文献：doi: 10.3390/genes12071026）

SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司）推出新型重组ADAR蛋白：ADAR1（p110）、ADAR1（p150）和ADAR2L（ADAR2），这些产品支持ADAR功能和治疗策略研究，包括研究RNA编辑机制、确定RNA靶点和筛选潜在调节剂的体外脱氨实验。

RNA编辑：开启疾病治疗新纪元

“踩着基因疗法的缺点上位”也许是大家对RNA编辑津津乐道的点吧。

RNA编辑聚焦于基因与蛋白质之间的关键桥梁：信使RNA（mRNA），不会改动“the one and only”DNA模板，不会在DNA层面发生不可逆的风险。如果不耐受可随时停药。并且可以精准把控RNA转录本，根据患者疾病进展、耐受性、应答效果等定制用量。

目前RNA编辑需要的酶（如ADAR）本就存在于人体，不同于CRISPR工具酶来自别的物种（如细菌），所以免疫排异风险远低于CRISPR编辑。

两个词概括就是：RNA编辑更灵活、更安全。

近期，Science在线发表题为“Buoyed by ‘milestone’ clinical result, RNA editing is poised to treat diseases”的文章，对RNA编辑技术进行了深入探讨。

RNA编辑的类型及机理   

ADAR编辑：

科研人员通过设计互补的引导RNA与靶点mRNA结合时，产生双链结果并招募ADAR酶，对靶点进行编辑。A-to-I编辑能够修复G到A的突变，通过精确地编辑特定的单个碱基，修正错误的遗传信息，恢复正常的蛋白质表达。

ADAR介导的编辑广泛，但不能覆盖不同突变类型的疾病。为了应对更广泛发遗传缺陷，科研人员同时也在探索更多RNA编辑技术。

Trans剪接：

目的是用校正的序列替换有缺陷的mRNA中的较大片段。Ascidian Therapeutics等公司正在测试这种方法来治疗一种遗传性黄斑变性疾病Stargardt病。

RNA切割：

使用经过修改的CRISPR-Cas系统来切割mRNA中的突变部分。

三种不同的RNA编辑技术（源自文献：doi: 10.1126/science.z5vhbw1）

打响RNA编辑临床研究翻身仗

RNA编辑研究方兴未艾，已有越来越多的公司进入此领域。

在ADAR介导的RNA编辑方面，有Wave、ProQR、博雅辑因等公司，倾向于使用裸寡核苷酸作为向导RNA，并采用了不同的骨架修饰方式如硫代磷酸酯（PS）和磷酸基胍（PN）进行差异化布局。

2024年10月16日，RNA编辑的先驱Wave终于打了一场漂亮的翻身仗，WVE-006项目的临床1b/2a期数据积极。在研RNA编辑候选疗法WVE-006能够成功编辑α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）患者的基因，完成临床机制验证。

AATD是一种可影响肺和肝脏功能的遗传疾病，α-1抗胰蛋白酶（AAT）缺乏可能会引起新生儿肝炎综合征，成年人出现肝纤维化，甚至发展为肝硬化和肝细胞癌。如果在AATD患者体内检测到野生型M-AAT蛋白，便可确认mRNA编辑成功。

数据显示，在两例PiZZ型AATD患者中，单次皮下注射WVE-006，其平均血浆总AAT水平达到约11µM，循环野生型M-AAT蛋白在第15天达到平均6.9µM，占总AAT的60%以上。患者体内AAT水平显著提高，带来实质性的临床改善，且没有观察到明显的副作用，这是RNA编辑技术在临床试验中的一次重大突破。

✦SignalChem Biotech ADAR产品

SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司）推出新型重组ADAR蛋白：ADAR1 (p150)、ADAR1 (p110)和ADAR2L (ADARB1)，支持ADAR功能和治疗策略研究，包括研究RNA编辑机制、确定RNA靶点和筛选潜在调节剂的体外脱氨实验。

免责声明：义翘神州内容团队仅是分享和解读公开的研究论文及其发现，专注于介绍全球生物医药研究新进展。本文仅作信息交流用，文中观点不代表义翘神州立场。随着对疾病机制研究的深入，新的实验结果或结论可能会修改或推翻文中的描述，还请大家理解。

本文不属于治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。本司产品目前仅可用于科学研究，不可用于临床治疗。

【参考文献】

1. Toward the therapeutic editing of mutated RNA sequences, Proc. Natl. Acad. Sci. 1995, DOI: 10.1073/pnas.92.18.8298

2. Thorsten Stafforst, Marius F Schneider. An RNA-deaminase conjugate selectively repairs point mutations. Angew Chem Int Ed Engl. 2012.doi: 10.1002/anie.201206489.

3. Joshua J C Rosenthal, Peter H Seeburg. A-to-I RNA editing: effects on proteins key to neural excitability. Neuron. 2012. doi: 10.1016/j.neuron.2012.04.010.

4. Jan Rehwinkel, Parinaz Mehdipour. ADAR1: from basic mechanisms to inhibitors. Trends Cell Biol. 2025. doi: 10.1016/j.tcb.2024.06.006.

5. David B T Cox, et al. RNA editing with CRISPR-Cas13. Science. 2017. doi: 10.1126/science.aaq0180.

6. Mariana Lenharo, Move over, CRISPR: RNA-editing therapies pick up steam. Nature. 2024. doi: 10.1038/d41586-024-00275-6.

7. Buoyed by ‘milestone’ clinical result, RNA editing is poised to treat diseases. Science, 2024. https://doi.org/10.1126/science.z5vhbw1