衰老细胞的积累可导致组织变性、慢性炎症疾病和与年龄相关的肿瘤发生。抗衰老药物等干预措施目前受到脱靶毒性的限制,而脱靶毒性可以通过增强免疫介导的衰老细胞清除来规避;然而,对衰老细胞的免疫监视常常受到炎症微环境中免疫抑制因子的阻碍。
2024年12月2日,浙江大学王本团队在Nature Aging(IF=17)在线发表题为“A chimeric peptide promotes immune surveillance of senescent cells in injury, fibrosis, tumorigenesis and aging”的研究论文,该研究发现嵌合肽促进损伤,纤维化,肿瘤发生和衰老衰老细胞的免疫监视。
研究表明,使用嵌合肽作为“媒人”来结合尿激酶型纤溶酶原激活剂受体,这是衰老细胞的细胞表面标记。这种肽用聚谷氨酸修饰细胞表面,通过谷氨酸识别促进免疫细胞介导的反应。通过增强免疫细胞的募集和衰老细胞与免疫细胞的直接偶联,这种嵌合肽诱导衰老细胞的免疫清除,并在小鼠肝纤维化、肺损伤、癌症和自然衰老等条件下恢复组织稳态。这种嵌合肽引入了一种重新平衡衰老免疫微环境的免疫转换策略,为衰老免疫治疗提供了一个有希望的方向。
衰老细胞在组织中的积累会导致各种疾病,如器官纤维化、癌症、慢性阻塞性肺病、肠道炎症、动脉粥样硬化、糖尿病和骨关节炎。细胞衰老通常是由损伤相关因素引起的,包括端粒功能障碍、DNA损伤、癌基因激活和细胞器应激。核DNA损伤是细胞衰老最常见的触发因素之一,也是衰老和癌症发展的主要驱动因素。严重或持续的DNA损伤会延长细胞反应信号,最终导致永久性的增殖停止,从而导致细胞衰老和组织变性。传统的癌症疗法,包括化学疗法或放射疗法,都会引起DNA损伤,从而引发细胞衰老。这一过程加速了生物衰老,并导致癌症幸存者的不良认知和行为结果。由化学毒性和自然衰老引起的细胞衰老相关病理日益被认为是必须解决的重要问题。因此,需要一些策略来延缓或减轻暴露于化学毒性或由加速或自然衰老引起的慢性损伤后组织稳态的丧失。使用抗衰老药物治疗衰老细胞是一种很有前途的方法。在合成的抗衰老药物中,ABT-737、UBX0101、navitoclax和navitoclax衍生的蛋白水解靶向嵌合体PZ15227已被鉴定为抗凋亡途径参与衰老的有效抑制剂。天然存在的抗衰老药物,包括类黄酮,如槲皮素、非瑟酮和木犀草素,通过抑制衰老细胞的促存活途径或通过破坏衰老相关分泌表型(SASP)表现出衰老活性;然而,现有抗衰老药物的非特异性和内在毒性对其在衰老治疗中的长期应用提出了挑战。免疫细胞正在成为治疗衰老相关疾病的一种替代治疗策略。在衰老个体中注入转基因或年轻免疫细胞清除衰老细胞的益处已被改善的存活率和组织病理学证明。这些发现强调了基于免疫的衰老细胞清除策略的可行性和潜力;然而,外源性免疫疗法,如嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法,具有细胞因子释放综合征和神经毒性等风险。然而,采用CAR -自然杀伤(NK)疗法有望减轻这些有害影响。激活内源性免疫细胞可能为逆转衰老提供新的途径,值得进一步深入研究。
E16-uPA24偶联NK细胞与衰老细胞的相互作用示意图(图源自Nature Aging )在这项研究中,研究人员设计并开发了一种名为E16-uPA24的嵌合多肽(CP),它可以用谷氨酸标记衰老细胞,并促进免疫细胞对衰老细胞的清除。E16-uPA24主要以mGluR5依赖的方式调节衰老组织的免疫微环境,增加NK细胞活性。E16-uPA24有效减少衰老相关β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)阳性衰老细胞的数量,并伴有纤维化和肿瘤进展的逆转。E16-uPA24还能改善化疗诱导的肺毒性,减轻自然衰老小鼠的衰老表型。这种抗衰老治疗方法标志着一个值得注意的转变,将重点从通过药物毒性直接诱导衰老细胞死亡转移到激活免疫介导的清除机制。
参考消息:
https://www.nature.com/articles/s43587-024-00750-9